PArkinson

Krishnaufal Anugrah Robby
krishnaufal.blogspot.com

@KrishnaufaL

Strategi penobatan dan pilihan obat parkinson

MAKALAH FARMAKOTERAPI II

STRATEGI PENGOBATAN DAN PILIHAN OBAT PARKINSON 

A. Strategi Pengobatan Penyakit Parkinson

Strategi penyakit Parkinson terdiri dari terapi pembedahan dan terapi farmakologis.

Terapi pembedahan

            Pembedahan seharusnya digunakan sebagai farmakoterapi tambahan ketika pasien mengalami kekakuan gerak motorik atau diskinesia atau tremor. Ada beberapa kriteria untuk pembedahan, termasuk diagnosis IPD (Idiopathic Parkinson’s Disease). Organ target antara lain thalamus, Globus Pallidus interna (GPi), dan subtalamik nukleus. Stimulasi elektrik yang berfrekuensi tinggi, kronik dan bilateral pada sisi target dikenal sebagai DBS (Deep Brain Stimulation). Pada pembedahan DBS, neurostimulator diimplantasikan secara subkutan di bawah tulang selangka dan diberikan stimulasi elektrik konstan melalui kabel elektode menuju organ otak target. DBS thalamic sangat efektif untuk menekan tremor dalam jangka panjang, tapi tidak secara signifikan meningkatkan gejala Parkinson (bradikinesia, rigiditas, kekakuan motorik atau diskinesia) (Dipiro, 2008).

            Prosedur DBS memerlukan tambahan parameter stimulasi elektrik (seperti : tegangan, frekuensi dan bunyi) untuk meningkatkan control yang optimal ketika meminimalkan efek samping. Parameter stimulasi elektrik diatur dengan seperangkat program untuk melihat masing-masing pasien dan dilakukan oleh orang-orang terlatih, termasuk perawat, dokter dan farmasis. Prosedur pembedahan diteliti termasuk transplantasi jaringan mesenfalon manusia ke dalam stiatum. Prosedur eksperimen berdasarkan ide bahwa neuron atau neuroblast dapat digunakan untuk menggantikan neuron dopamine yang hilang pada pasien pada IPD (Dipiro, 2008)

1. Pembedahan Deep Brain Stimulation

            Deep Brain Stimulation merupakan terapi yang digunakan pada penyakit Parkinson. Deep Brain Stimulation adalah suatu teknik pembedahan yang dilakukan dengan cara mengimplantasikan elektoda ke dalam nucleus otak yang disebut subtalamus. Elektoda ini dihubungkan dengan IPG (saluran pembuka) yang diimplantasikan di bawah kulit tulang selangka. Pasien harus menyalakan seperangkat peralatan programmer ketika pasien melakukan aktivitas tertentu. Programmer ini akan menstimulasi nucleus deep brain sehingga tremor dan kekakuan dapat berkurang (Gupta, 2011a).

            Melalui teknik Deep Brain Stimulation, parameter stimulasi dapat diubah sewaktu-waktu. Pasien dapat mengubahnya dengan menggunakan programmer. Umumnya, saluran pembuka dapat bertahan selama 5 tahun. Dengan adanya implantasi elektroda otak di nucleus thalamus maka cara ini dapat efektig mengobati berbagai macam tremor (Gupta, 2011a).

            Keuntungan pembedahan Deep Brain Stimulation :

1. Tidak merusak. Tidak menyebabkan luka di dalam otak dan tidak memiliki efek samping.

2. Kondisi pasien dapat kembali ke kondisi semula ketika seperangkat programmer dimatikan.

3. Pembedahan Deep Brain Stimulatin merupakan pembedahan yang dapat terprogram (Gupta, 2011a).

2. Pembedahan Pallidotomy

            Pasien yang mengalami penyakit hemiparkinson (gejala bersifat unilateral atau hanya berada pada satu sisi) merupakan orang yang sesuai untuk dilakukan pembedahan Pallidotomy. Pembedahan Pallidotomy merupakan suatu pembedahan yang dilakukan untuk mengurangi beberapa symptom penyakit Parkinson. Dalam Pallidotomy, teknik pembedahan Termokoagulasi dilakukan pada bagian postero ventral Pallidum. Pallidotomy akan mengobati tremor, kekakuan dan diskinesia (Gupta, 2011b).

            Pembedahan Pallidotomy dilakukan dengan menggunakan anastesi local yang tidak menyebabkan efek samping. Pallidotomy dilakukan dengan metode yang dikenal dengan nama Stereotaxy. Pembedahan Pallidotomy ini bersifat aman (Gupta,2011b).

Terapi farmakologis

            Terapi farmakologis untuk penyakit Parkinson dapat menggunakan berbagai macam obat di antaranya yaitu

Levodopa

, Amantadine

, Bromocriptine,

 Pergolide 

,

Pramipexole

, ropinirole 

, rotigotine  

, Entacapone

, Tolcapone  

,Rasagline  

, Selegiline  

, Benztropine ,

dan

trihexyphenidyl  .

B. Pilihan obat

A. Antikolinergik

            Obat antikolinergik adalah obat yang digunakan dalam pengobatan pertama pada penyakit Parkinson (Walker, 2001). Obat antikolinergik berperan dalam memeriksa ketidak seimbangan dopamine dan asetilkolin.

Penurunan neuron dopamine nigrostriatal akan menyebabkan peningkatan aktivitas interneuron kolinergik striatal. Peningkatan kolinergik ini (yang disebabkan oleh penurunan dopamine) menyebabkan terjadinya tremor pada penyakit Parkinson. Obat-obat antikolinergik (contoh : benztropin dan triheksifenidil) efektif terhadap tremor tetapi kurang efektif dibandingkan agen dopaminergik. Obat antiparkinson ini diabsorbsi dari jalur gastrointestinal dan sesuai jika diberikan secara per oral (Dipiro, 2008).

            Efek samping yang terjadi antara lain : penglihatan kabur, bingung, konstipasi, mulut kering, kesulitan mengingat, sedasi, dan retensi urin (Dipiro, 2008). Efek lain yang mungkin dapat timbul adalah takikardia, pupil membesar, dan nausea. Dosis yang berlebih dapat mengakibatkan gangguan mental, kegilaan, halusinasi dan ataksia (Katzung, 2002). Obat antikolinergik dapat digunakan sendiri atau bersamaan dengan L-dopa dan agen antiparkinson lainnya (Dipiro, 2008).

B. Amantadin

            Amantadine adalah suatu obat antivirus. Manfaat treapi dari amantadine yaitu untuk memperbaiki hipokinesia, tremor dan rigiditas (2). Mekanisme kerja amantadine belum diketahui secara jelas, tetapi obat ini memiliki mekanisme dopaminergik dan nondopaminergik, seperti penghambatan reseptor glutamatergic N-methyl-D-aspartate (NMDA) (Dipiro, 2008).

            Mekanisme dopamine merupakan merupakan gabungan dari 2 hal, yaitu peningkatan sejumlah dopamine yang dilepaskan dan penghambatan reuptake dopamine ke neuron presinaptik (Walker,2001).

Konsentrasi plasma puncak amantadine diperoleh setelah 1-4 jam, sedangkan waktu paronya antara 2 dan 4 jam (Katzung, 2002).

            Efek samping : bingung, rasa kurang istirahat, berhalusinasi, mual, rasa tidak enak di mulut, pruritus, aritmia jantung, livedo artikularis. Dosis berlebih dapat menyebabkan konvulsi (Melmon, 2000).

C. Carbidopa /L-dopa

            Pada penderita Parkinsons terjadi penurunan jumlah dopamin sedangkan dopamin tidak melewati sawar darah-otak. Sedangkan L-dopa merupakan prekursor dopamin yang dapat melewati sawar darah-otak sehingga L-dopa akan diubah menjadi dopamin oleh L-asam amino dekarbosilase (L-ADD). Sirkulasi periferal dopamin tidak memilki terapetik maka L-dopa yang dikombinasikan dengan inhibtior L-ADD periferal carbidopa akan menyebabkan perubahan L-dopa menjadi dopamin pada periferal terhambat sehingga jumlah L-dopa yang masuk ke dalam sawar darah-otak meningkat. Apabila jumlah dopamin terlalu tinggi di dalam perifer maka dapat terjadi efek merugikan seperti nausea, muntah, arithmia kardiak, dll. Oleh karena itu untuk meningkatkan L-dopa maka obat ini dikombinasikan dengan inhibitor dekarboksilasi (Dipiro dan Katzung, 2002).

            Penggunaan levodopa pada penderita parkinsonisme akan didapat hasil terbaik pada tahun-tahun pertama pengobatan. Hal ini disebabkan karena dosis harian levodopa harus dikurangi seiring dengan waktu untuk menghindari efek samping. Selain itu, pada pemakaian jangka panjang sering terjadi penurunan respon pasien terhadap levodopa, sehingga dosis yang efektif menjadi tidak efektif. Penyebab kedua inilah yang merupakan penyebab utama. Dengan dua alasan ini, manfaat levodopa akan berkurang setelah tiga atau empat tahun pengobatan (Katzung, 2002).

            Efektivitas levodopa akan menurun setelah pengobatan 4-8 tahun mungkin karena adanya subsentivitas reseptor dopaminergik (Wibowo, 2001). Walaupun levodopa tidak dapat menghentikan progesivitas parkinsonisme, tetapi dengan terapi yang segera dapat mengurangi resiko kematian (Katzung, 2002).

Farmakokinetika dan Farmakodinamika

            Absorpsi Konsentrasi plasma dari L-dopa sangat dipengaruhi oleh kecepatan pengosongan lambung di dan pH lambung dimana L-dopa akan diserap dengan cepat dari usus. Selain itu, penyerapan L-dopa juga dipengaruhi oleh asam amino netral besar (LNAA) seperti phenilalanin dan leusin, L-dopa akan bekompetisis dengan suplemen LNAAs di dalam usus sehinggga konsentrasi plasma L-dopa akan menurun. Penurunan konsentrasi plasma menyebabkan L-dopa yang merupakan obat yang tidak terikat oleh plasma protein akan sulit diangkut menuju otak karena mudah jenuhnya difusi saat melintasi sawar darah-otak dan kompetisi dengan LNAA (Dipiro dan Eisenhauer, 1998).

            Ekskresi Pada dosis oral sekitar 2/3 dari dosis L-dopa akan dimetabolisme melalui urin dalam 8 jam di mana metabolit utamanya adalah 3-metoksi-4-asam hidroksifenilasetat (homovanilic acid, HVA) dan asam dihidrofenilasetat (DOPAC) serta metabolit akhir yang jumlahnya sedikit yaitu asam vanilmandelat yang merupakan suatu noradrenalin dan adrenalin. L-dopa akan membutuhkan dosis yang lebih besar apabila diberikan dalam dosis tunggal karena hanya 1-3% dalam bentuk utuh (tanpa perubahan) yang akan bisa masuk otak sedangkan yang lainnya akan mengalami metabolisme di luar serebral oleh adanya L-ADD. Maka untuk meningkatkan konsentrasi plasma dari L-dopa di dalam otak maka pemberian L-dopa bersamaan/ dikombinasikan dengan inhibitor dekarboksilasi dapat mengurangi dosis L-dopa harian hingga 75% (Katzung, 2002 dan Wibowo ,2001).

            Waktu paruh eliminasinya adalah 1 jam dan akan menjadi 1,5 jam apabila dikombinasikan dengan caridopa. L-dopa dieliminasi umumnya melalui cara dekarboksilasi namun dapat juga oleh 3-O-metilasi (3OMD) dan transaminasi. Apabila dieliminasi melalui cara 3OMD waktu eliminasi sekitar 15 jam (Dipiro dan Katzung, 2002).

Efek yang tidak diinginkan

1. Efek Gastrointestinal

            Levodopa yang dikombinasikan dengan carbidopa lebih jarang memberikan efek gastrointestinal dan tidak begitu merugikan. Efek ini meliputi gejala anoreksia, nausea, dan muntah yang terjadi akibat adanya stimulasi pusat muntah/emetik yang teletak di batang otak namun berada di luar sawar darah-otak akibat dopamin dan inhibitor dekarboksilase periferal. Namun efek ini dapat diminimalkan dengan mengonsumsi levodopa dalam dosis terbagi atau mengonsumsi anatsida 30-60 menit sebelum makan (Katzung, 2002).

2. Efek Kardiovaskular

            Pada penderita Parkinson yang juga menderita penyakit jantung, manfaat dari levodopa yang dikombinasi dengan carbidopa lebih besar daripada resiko induksi aritma jantung. Efek ini meliputi takikardi, ekstrasistol ventrikuler serta terkadang fibrilasi atrial yang berhubungan dengan peningkatan formasi katekolamin atrial. Namun efek ini dapat dikurangi dengan mengkonsumsi levodopa yang dikombinasi dengan inhibitor dekarbosilasi prefer (Katzung, 2002).

3. Diskinesia

            Diskinesia lebih sering muncul jika pasien mengonsumsi levodopa dengan inhibitor dekarboksilase perifer (carbidopa) daripada yang mengonsumsi levodopa saja. Perkembangan dikinesia sangat dipengaruhi oleh individu dan dosis yang diberikan. Pada beberapa kasus, dianjurkan penggunaan levodopa saja atau rehat pemberian obat (a drug holiday). Diskinesia yang terjadi meliputi chorea, ballismus, athetosis, distonia, mioclonus, tics, dan tremor yang dapat muncul secara bersamaan atau masing-masing (Katzung, 2002).

4. Efek Perilaku

            Efek mental yang merugikan (depresi, kecemasan, agitasi, insomnia, somnolen, kebingungan, delusi, halusinasi, mimpi buruk, euphoria, dan perubahan susasana hati, atau kepribadian pasien) sering terjadi pada pasien yang mengomsumsi levodopa kombinasi carbidopa. Hal ini mungkin disebabkan kadar yang lebih tinggi dalam otak. Efek perilaku meliputi efek-efek mental termasuk depresi, kecemasan, agitasi, insomnia, somnolen, kebingungan, delusi, halusinasi, mimpi buruk, euphoria, dan perubahan suasana hati (mood), dan kepribadian pasien. Efek ini dapat diatasi dengan penggunaan obat antipsikosis atipikal (Katzung, 2002).

5. Fluktuasi Respons

            Fluktuasi tertentu dalam respons klinis muncul pada pengobatan berlanjut dengan dosis levodopa yang semakin tinggi. Fluktuasi ini berhubungan dengan saat levodopa dikonsumsi dan akan mengarah ke reaksi-reaksi wearing-off atau end-of-dose akinesia. Pada fluktuasi stadium klinis lain tidak berhubungan dengan saat pemberian dosis (fenomena on-off). Pada fenomena on-off , periode off akinesia menggantikan periode on selama beberapa jam dan diskinesia sering terjadi (Katzung, 2002).

Interaksi Obat

1. Interaksi Obat dengan obat lain

            Interaksi levodopa dengan obat anti-hipersensitif (seperti methyldopa atau guanethidine) yang digunakan secara bersamaan dapat menyebabkan terjadinya hipotensi. Resiko kardiak arithmia pada pasien selama diinduksi dengan anestesi umum akan meningkat pada pengguna levopoda. Penggunaan bersama dengan MAOIs akan menyebabkan reaksi hipersensitif dan penggunaan bersamaan dengan selegilin atau kokain meningkatkan resiko reaksi/ efek yang tidak diinginkan. Apabila Levodopa digunakan tunggal bersamaan dengan obat Librium dan Valium maka efek terapi menjadi antagonis dopamin (Eisenhauer, 1998).

2. Interaksi Obat dengan makanan

            Makanan dan suplemen (multi vitamin), pyridoxine (Vitamin B6) akan meningkatkan metabolisme dari levodopa ektraserebral sedangkan pada penggunaan inhibitor dekarboksilasi (carbidopa) maka pyridoxine tidak akan mengurangi efek terapi dari levodopa (Katzung,2002 dan Eisenhauer, 1998).

3. Interaksi Obat dengan tes laboratorium

            Konsumsi levodopa dapat menggangu hasil tes urin dari glukosa atau keton. Hasil tes Coombs dan hasil tes pada metode kolorimeri dapat salah karena adanya indikasi peningkatan level asam urat (Eisenhauer, 1998).

Kontraindiksi

            Obat levodopa sebaiknya tidak diberikan pada pasien-pasien psikosis golongan MAOIs dan hipersensitivitas ataupun pada pasien penderita glaucoma sudut tertutup karena dapat meperburuk kondisi pasien tersebut. Obat levodopa sebaiknya dikombinasikan dengan carbidopa pda pasien dengan penyakit jantung karena dapat meringankan teriko disritmia jantung. Selain itu, perlu diperhatikan juga pengunaan levodopa pada pasien dengan riwayat asma brokial atau emphysema yang memerlukan terapi obat simptomimetik. Penggunaan levodopa pasien ulkus peptikum aktif dapat menyebabkan pendarahan gastrointestinal serta harus dihindari bagi pasien yang pernah mengidap melanoma (lesi kulit) karena levodopa yang merupakan precursor melanin kulit dapat memungkinkan aktifnya melanoma maligna (Katzung,2002 dan Eisenhauer, 1998).

            Selama penggunaan levodopa fungsi hepar, hemopoetik, kadiovaskuler, dan ginjal harus dievaluasi secara berkala. Levodopa tidak dianjurkan bagi ibu menyusui karena obat ini dapat masuk ke dalam ASI dan cenderung menghambat laktasi (Eisenhauer, 1998).

Penggunaan Klinis

            Untuk memaksimalkan kerja levodopa umumnya dilakukan kombinasi dengan carbidopa (inhibitor dopa decarboxylate peripheral). Kombinasi ini disebut Sinemet yang merupakan preparat dopa yang terdiri dari carbidopa dan levodopa dengan proporsi (1:10 atau 1:4). Awal pengobatan digunakan dosis kecil, misal Simenet 25/100 (carbidopa 25 mg, levodopa 100 mg) tiga kali sehari, dosis dapat divariasi sesuai dengn respon pasien dan tujuan menghindari efek samping. Obat dikonsumsi 30-60 menit sebelum makan. Umumnya pasien akhirnya akan memerlukan Sinemet 25/250 tiga atau empat kali sehari. Sebenarnya lebih baik tetap pada dosis rendah (seperti Sinemet 25/100 tiga kali sehari) dan meningkatkan terapi dopaminergik dengan penambahan agonis dopamine untuk mengurangi resiko perkembangan fluktuatif respons (Katzung, 2002).

            Sinemet dengan formulasi rilis-terkontrol dan frekuensi pemberian yang rendah dapat membantu pasien yang mengalami fluktuasi (Katzung, 2002).

Levodopa yang diberikan tanpa kombinasi akan mengalami metabolisme di usus sebanyak 70% dan masuk ke jaringan peripheral (toksisitas) sebanyak 27-29%, sehingga yang mencapai otak hanya 1-3%. Sedangkan levodopa dengan kombinasi carbidopa akan mencapai otak dengan prosentase 10% (Katzung, 2002).

Keuntungan penambahan inhibitor dekarboksilase ekstraserebrum:

1. Mengurangi 80% dosis levodopa tanpa mengurangi kadarnya dalam plasma dan menurunkan metabolisme perifer levodopa,

2. Mengurangi nausea akibat levodopa,

3. Mengurangi terjadinya aritmia jantung, hipotensi postural, dilatasi pupil dan rasa flush yang panas (Wibowo, 2001).